行业前沿丨ASN 2026 补体研究新进展
组织靶向 · 机制匹配 · 活性评估——从 68 篇核心补体相关摘要，看肾脏病研究正在追问什么。
补体在哪里激活，应当阻断哪个环节，又如何判断治疗是否触及真正的损伤机制？这三个问题，把今年 ASN（美国肾脏病学会年会，Kidney Week 2026）精选的一批补体研究串成了一条从机制发现到临床转化的线索。
一端是 IgA 肾病随机试验中的持续药效和炎症标志物变化；另一端是足细胞自身来源补体、组织激活位点靶向，以及尿液和组织层面的新型活性评估。它们共同推动研究从"通路抑制"走向更具体的"机制匹配"，但不同方向的证据成熟度并不相同。
本文从 352 篇精选摘要中筛出的 68 篇核心补体相关摘要出发，围绕组织靶向、机制匹配和活性评估三条主线，梳理其中能够相互解释的研究，并标出样本量、随访时间与关键效应。
图1 68篇核心摘要的证据构成与研究问题。左右面板各自合计68篇。病例及系列36篇，占52.9%；其他原始研究含试验分析、观察、机制与方法学研究。计数为本次人工复筛统计，不代表独立试验数。
阅读这批摘要，既要看到临床数据，也要看到数据尚未回答的问题。下面围绕组织靶向、机制匹配和活性评估三条主线，选取能够相互解释的研究，并标出样本量、随访时间与关键效应。
一、组织靶向与局部补体：损伤部位本身成为靶点
补体相关肾损伤的研究，正在进一步关注损伤部位本身。TH-PO0432 在无血清培养的人足细胞模型中观察到 C3 裂解和 Bb 产生；Cp40 或 iptacopan 干预伴随衰老标志物、骨架紊乱及凋亡减轻。这提示足细胞自身来源补体可能参与损伤，而不仅是循环补体沉积的被动背景。
图2 局部补体机制与组织靶向药物的研究连接。上方为不同实验体系中的机制信号；下方为药物设计和Ⅱ期研究计划，两者不能视为已经验证的连续临床因果链。
表1 局部机制与组织靶向的关键研究
| 摘要与研究 | 模型或量化设计 | 主要发现及证据阶段 |
|---|---|---|
| TH-PO0432 足细胞补体 | ADR处理24小时；衰老模型追加48小时，重复数未报告 | C3裂解、Bb与衰老相关；抑制补体可缓解损伤。细胞实验。 |
| TH-PO0271 系膜因子D | 人肾组织＋ADR小鼠＋细胞敲低，样本数未报告 | CFD敲低抑制纤维连接蛋白上调。尚无FSGS临床疗效验证。 |
| TH-PO0431 C5a–STING | 患者指标＋动物/细胞干预，样本数未报告 | C5a增强STING信号，C5aR1阻断有保护信号。机制研究。 |
| INFO12-SA Ebribafusp alfa | Ⅱ期；约30人；450 mg皮下每周治疗26周 | IgAN/LN/C3G篮式试验；主要终点为安全性。尚无本研究疗效结果。 |
Ebribafusp alfa（INFO12-SA）的抗 C3d–因子 H 融合设计，尝试在补体激活部位调控替代通路。该Ⅱ期篮式试验拟纳入 IgAN、LN、C3G 患者约 30 人，450 mg 皮下每周给药、治疗 26 周，主要终点为安全性，目前尚无本研究疗效结果。它与局部机制研究共同提出一个转化问题：能否更有效地控制组织损伤，同时优化全身补体抑制的程度？
二、机制匹配与病因干预：阻断位置要回到疾病机制
近端与终末阻断，各有信号
IgAN 的两项试验分析提示，近端与终末阻断均可出现值得关注的信号，"近端一定优于终末"无法概括不同疾病中的研究结果：
表2 临床研究的样本量、时间与关键结果
| 研究与靶点 | 样本及时间 | 关键量化结果 | 如何解读 |
|---|---|---|---|
| FR-OR065 APPLAUSE-IgAN 因子B | 随机试验，N=477，24个月 | 尿sC5b-9、替代通路活性下降；C3升高；Gd-IgA1基本不变 | 支持持续药效；本摘要重点是探索性标志物。 |
| TH-PO0471 I CAN C5 | 标志物分析，n=200，34周；早至2周变化 | 34周UPCR安慰剂校正降幅43.4%（95%CI 33.5%–51.8%） | 200人是标志物子集，不能当作UPCR分析总人数。 |
| SA-PO0674 Iptacopan MAP 因子B | 原位肾65人、复发22人，最长24个月 | eGFR年斜率变化：+7.10及+21.07，具体区间见图3 | 观察性历史自身对照；原位肾组P=0.0629。 |
| SA-PO0679 Pegcetacoplan C3/C3b | PK模型来自14项研究；暴露–反应来自3项肾病研究 | 给药间隔内游离C3抑制>95%；约4–8周达到稳态暴露 | 属于模型/整合分析；不是新的头对头试验。 |
图3 Iptacopan MAP的24个月模型估计。点为治疗前后eGFR年斜率变化，横线为95%CI；并非治疗后eGFR斜率本身。原位肾组区间跨0；两组未进行此图所示的组间优效检验。来源：SA-PO0674。
C3G 病例提供了另一个角度：SA-PO0738 的 2 名患者在长期 eculizumab 治疗后仍进展，重复活检显示持续 C3 沉积；SA-PO0708 则报告换用 C3 抑制后的改善。这支持研究近端持续激活的作用，但不足以证明某类药物对所有患者更优。
补体异常的来源，同样可能成为干预对象
选择阻断位置，需要追溯驱动因素。遗传变异、抗补体自身抗体、单克隆蛋白和感染，可能形成不同的补体异常表型。部分摘要开始探索减少这些上游驱动因素，另一些则提醒：C3优势沉积并不自动等于需要长期补体抑制。
表3 从病因到干预位置的研究例证
| 病理或病因线索 | 代表摘要与量化结果 | 提出的研究方向 | 证据边界 |
|---|---|---|---|
| CFB变异相关C3GN | SA-PO0743：1例C3由6升至39 mg/dL；蛋白尿下降23% | 因子B阻断与病理机制匹配 | 单例；eGFR短时段斜率易受波动影响。 |
| 抗补体自身抗体 | SA-PO0733：8例RTX系列9个月蛋白尿降61.8%，P=0.055 | 通过B细胞干预减少抗体来源 | 变化未达显著；不能确定哪类抗体患者获益。 |
| 单克隆蛋白或异常克隆 | SA-PO0744：1例克隆治疗后脱离透析；FR-PO1262：UPCR 12.86→1.46 mg/mg，4个月 | 针对异常克隆，处理补体异常的来源 | 病例时间关联；缺少直接功能性因果验证。 |
| 感染触发或模拟C3G | SA-PO0693：1例抗真菌治疗后脱离透析；SA-PO0716：1例心内膜炎，抗菌治疗后改善 | 病因鉴别与感染处理 | 感染相关GN与原发C3G存在诊断边界。 |
这使"机制匹配"具有两层含义：既要选择合适的补体环节，也要判断是否有持续产生异常信号的来源。未来可研究补体控制与病因治疗的组合或序贯策略，但目前的小样本证据不能证明联合优于单药。
治疗失败，也需要拆解原因
FR-PO0933 提示药物暴露不足可能参与未应答；SA-PO0767 显示补体治疗后持续蛋白尿还可能来自新出现的足细胞病；TH-PO1159 报告 C5 抑制后血液学改善，但患者仍依赖透析。未应答可能对应靶点不匹配、暴露不足、并存病变或不可逆损伤——不能仅凭蛋白尿变化判断。
干预时机前移到移植复发之前
FR-PO0801 与 FR-PO1158 分别在第二次移植时尝试预防性 pegcetacoplan，随访 6 个月和 2 个月；INFO21-TH（PRESERVE-C3Tx）计划纳入约 30 名高风险患者，在移植时启动治疗、随访 24 个月，并于 6、12、24 个月进行方案活检。研究正在把"复发后救援"拓展到"复发前预防"，但预防效果尚待验证。
三、补体活性与肾损伤评估：激活在哪里，信号是否改变
血清 C3/C4 能够提供线索，但补体评估还需要回答：激活发生在哪里，哪些分子形式与损伤相关，治疗后这些信号是否改变？本次研究从尿液、细胞功能和组织层面提供了不同观察窗口。
图4 两项研究内部的ROC AUC结果。a：区分IgAN与其他肾小球疾病，样本数未在摘要中报告。b：区分活动与非活动疾病/健康对照，27名CKD患者重复采样，另有5名健康对照。两图人群、目标和模型不同，不能跨研究排名。摘要未提供AUC置信区间；AUC不等于诊断准确率。
表4 活性评估研究的规模与验证进度
| 摘要及检测 | 样本或材料 | 量化发现 | 仍需解决 |
|---|---|---|---|
| TH-PO0454 尿IgA-C3/UTP | 发现、连续活检验证及随访队列，人数未报告 | 尿/血浆AUC 0.79/0.62；高基线值与3个月蛋白尿降幅<30%相关，OR 4.2 [1.1–17.3] | 随访治疗为nefecon等；尚非补体药物应答预测。 |
| TH-PO1077 内皮C5b-9 | 6名疑似TMA；15名健康对照 | 3名未治疗患者中1名阳性，治疗后转阴 | 不能由此估算敏感度；残余药物可能影响体外试验。 |
| TH-PO0332 尿补体蛋白组 | 27名患者、1416次访视；另5名健康对照 | 联合eGFR的AUC 0.809，单独eGFR为0.741 | 访视数不是独立人数；需患者层面验证和外部复现。 |
| TH-PO0274 C3片段检测 | 重组C3及片段；人系膜细胞平台 | 单抗存在广泛交叉反应；组合检测可区分含C3c/C3d的片段 | 亲和力不等于片段特异性；尚非临床诊断试验。 |
| TH-PO0999 组织补体蛋白组 | 65份DSA阳性/阴性移植活检 | 每个组织区室分为4群；终末补体与ECM、差结局相关 | 分子分型尚未验证药物选择能力。 |
这组研究的价值，在于把补体激活与具体损伤联系起来。下一步需要验证：这些指标是否提供独立于蛋白尿和 eGFR 的信息，能否预测长期结局，以及能否识别不同干预的获益人群。
结语
把三条主线放在一起可以看到同一个方向：补体研究正在从"是否抑制通路"转向"在何处、因何、抑制到什么程度"。组织靶向希望把药效集中在损伤部位；机制匹配要求先找到驱动因素再选阻断环节；活性评估则在寻找能反映真实损伤的分子窗口。对检测与标志物研发而言，这意味着未来的需求不只是"测到补体"，而是"测对位置、测对形式、测对治疗"——这正是精准检测可以发挥作用的空间。
参考资料
本文主要研究结果均来自 ASN Kidney Week 2026 会议摘要，如下：
- TH-PO0432 Podocyte-autonomous complement activation and senescence
- TH-PO0271 Mesangial complement factor D and FSGS sclerosis
- TH-PO0431 C5a and STING signaling
- INFO12-SA Ebribafusp alfa phase II basket trial
- FR-OR065 APPLAUSE-IgAN 24-month biomarkers
- TH-PO0471 I CAN prespecified biomarker analysis
- SA-PO0674 Iptacopan MAP 24-month follow-up
- SA-PO0679 Pegcetacoplan PK/PD modeling
- SA-PO0738 C3GN with progression despite long-term eculizumab
- SA-PO0708 C3GN switched to pegcetacoplan
- SA-PO0743 CFB variant and iptacopan response
- SA-PO0733 B-cell-directed therapy in C3G/IC-MPGN
- SA-PO0744 Clone-directed therapy for MGUS-associated C3GN
- FR-PO1262 CLL-associated C3GN
- SA-PO0693 Candida infection-associated C3GN
- SA-PO0716 Infective endocarditis mimicking C3G
- FR-PO0933 Low C5 inhibitor exposure and C3-targeted rescue
- SA-PO0767 C3GN with evolving podocytopathy
- TH-PO1159 Non-response in gemcitabine-associated TMA
- FR-PO0801 Prophylactic pegcetacoplan at second kidney transplant
- FR-PO1158 Peri-transplant pegcetacoplan
- INFO21-TH PRESERVE-C3Tx study design
- TH-PO0454 Urinary IgA-C3 complexes and disease severity
- TH-PO1077 Endothelial C5b-9 deposition assay
- TH-PO0332 Urinary complement proteome and disease activity
- TH-PO0274 C3 fragment detection and mesangial cell platform
- TH-PO0999 Complement proteins and transplant rejection phenotyping
本文为行业前沿资讯整理，不代表 ASN 全会或全球全部研究，同一试验的不同分析可能分别成篇；会议摘要仍需结合后续完整报告解读；任何检测相关的诊断与诊疗决策请遵医嘱。